Premio Nobel de Medicina 2017 otorgado por las ideas sobre el reloj biológico interno

El premio Nobel de fisiología o medicina 2017 ha sido otorgado a un trío de científicos estadounidenses por sus descubrimientos sobre los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos, es decir, el reloj corporal de 24 horas.

Según la cita del comité Nobel, Jeffrey C Hall, Michael Rosbash y Michael W Young fueron reconocidos por sus descubrimientos explicando «cómo las plantas, los animales y los seres humanos adaptan su ritmo biológico para que esté sincronizado con las revoluciones de la Tierra».

Su trabajo trata sobre cómo varios genes trabajan juntos para controlar el reloj circadiano básico, codificando las proteínas que se acumulan durante la noche y se descomponen durante el día. Estos relojes están marcando dentro de plantas, hongos, protozoos y animales. En los últimos años, los investigadores han encontrado que el reloj está relacionado no sólo con nuestro ciclo de sueño, sino también con el metabolismo y la función cerebral.

Los ritmos circadianos o diarios son «tan fundamentales como la respiración», dice Charalambos Kyriacou, un genetista molecular de la Universidad de Leicester en el Reino Unido. «No hay ningún aspecto de la biología para los que los ritmos circadianos no sean importantes. Son totalmente fundamentales de una manera que no anticipábamos antes de los descubrimientos honrados hoy».

La presencia de un reloj biológico fue ya conjeturada en el siglo XVIII. En 1729, el astrónomo francés Jean Jacques d’Ortous de Mairan mostró que las hojas de mimosa, que se abren al amanecer y al atardecer, continuaron este ciclo incluso cuando se mantuvieron en la oscuridad. Pero no fue sino hasta el siglo XX que la idea de un reloj interno -a diferencia de aquella que responde a señales externas como la luz- se asentó.

La base genética para un ciclo fisiológico diario se descubrió por primera vez en las moscas de la fruta en la década de 1970. Seymour Benzer y Ronald Konopka en el Instituto Tecnológico de California en Pasadena crearon moscas mutantes que tenían relojes biológicos anormales.

Un tipo tenía un reloj roto: sus patrones de actividad se volvían arítmicos, mientras que los otros tenían ahora un ciclo de 19 horas y 28 horas. Benzer y Konopka mostraron que todas las mutaciones habían alcanzado el mismo gen, presumiblemente de diferentes maneras. Ellos y otros investigadores acudieron a un gen llamado período.

Hall y Rosbash finalmente secuenciaron el gen en 1984, al igual que Young. Hall y Rosbash demostraron que su proteína, llamada PER, subía y bajaba durante 24 horas, alcanzando su máximo en la noche. Sospechaban que el reloj estaba impulsado por un circuito de retroalimentación, con la proteína PER interfiriendo con el gen del período.

Los investigadores han encontrado desde entonces media docena más de genes que influencian el ciclo. Por ejemplo, el período y el tiempo se activan por reloj, descubierto en 1997 por Joseph Takahashi de la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois y sus colegas. Al cabo de un año, este grupo descubrió otra parte clave del circuito de retroalimentación: cuando PER y TIM entran en el núcleo, también reducen la actividad del reloj.

Los genes del reloj son extremadamente influyentes, afectando la actividad de la mayoría de los otros genes en el cuerpo de una manera u otra. Los mecanismos circadianos influyen en el metabolismo: cómo nuestro cuerpo usa y almacena la energía, la presión arterial, la temperatura corporal, la inflamación y la función cerebral.

La hora del día puede influir en la efectividad de los fármacos y sus efectos secundarios. Y los desajustes entre el reloj y el medio ambiente, por ejemplo, como resultado del jet lag o trabajo por turnos, se ha demostrado que desempeñan un papel en los trastornos del estado de ánimo e incluso el riesgo de cáncer.

«Desde los descubrimientos de los tres galardonados», dijo la Asamblea Nobel en su comunicado de prensa, «la biología circadiana se ha convertido en un campo de investigación vasto y altamente dinámico, con implicaciones para nuestra salud y bienestar».

Para que el reloj funcionara, el PER tenía que entrar en el núcleo. Young descubrió cómo funcionaba. En 1994, él y sus colegas descubrieron un segundo gen del reloj, intemporal, que permitió que PER entrara en el núcleo y parara el período de hacer más. (Su artículo fue publicado en Science.)

Nuestro reloj biológico ayuda a regular los patrones de sueño, el comportamiento de la alimentación, la liberación de las hormonas y la presión arterial.

Cuando hay un desajuste entre este «reloj» interno y el entorno externo, puede afectar el bienestar del organismo – por ejemplo, en seres humanos, cuando experimentamos el desfase horario.

Los tres ganadores son de los Estados Unidos. Hall, de 72 años, se ha retirado, pero pasó la mayor parte de su carrera en la Universidad Brandeis en Waltham, Massachussetts, donde su compañero Rosbash, de 73 años, sigue siendo miembro de la facultad. Young, de 68 años, trabaja en la Universidad Rockefeller de Nueva York.

Hall y Rosbash pasaron a desentrañar cómo funciona el reloj del cuerpo, revelando que los niveles de proteína codificados por el gen del período suben y bajan durante el día en un bucle de retroalimentación negativa. Young, por su parte, descubrió un segundo gen implicado en el sistema, llamado «atemporal», que fue crítico para este proceso.

Sólo cuando las proteínas producidas a partir del gen del período combinado con las del gen intemporal podrían entrar en el núcleo de la célula y detener la actividad adicional del gen del período. Young también descubrió el gen que controlaba la frecuencia de este ciclo.

Los descubrimientos del equipo también ayudaron a explicar el mecanismo por el cual la luz puede sincronizar el reloj.

Sir Paul Nurse, director del Instituto Francis Crick, que compartió el premio Nobel en 2001 por su investigación sobre el ciclo celular, dijo que el trabajo era importante para la comprensión básica de la vida.

«Todo organismo vivo en este planeta responde al sol», dijo. Todo el comportamiento de las plantas y los animales está determinado por el ciclo luz-oscuridad. Nosotros en este planeta somos esclavos del sol. El reloj circadiano está incrustado en nuestros mecanismos de trabajo, nuestro metabolismo, está incrustado en todas partes, es una característica esencial para entender la vida.

«Estamos cada vez más conscientes de que hay implicaciones para las enfermedades humanas», agregó Nurse. «Hay alguna evidencia de que el tratamiento de la enfermedad también puede ser influenciado por los ritmos circadianos. La gente ha informado que cuando usted tiene cirugía o cuando usted tiene una droga puede realmente influenciar cosas. Todavía no está claro, pero ciertamente habrá algunas implicaciones para el tratamiento de la enfermedad también. »

El impacto del trabajo del equipo en la medicina es cada vez más evidente, dijo Ralf Stanewsky, profesor de biología molecular del comportamiento en la Universidad de Münster y un ex colega de Hall. «Se puede ver que cada vez más problemas de salud, problemas de salud humana, se reducen a defectos genéticos en el reloj circadiano o problemas auto-impuestos, por el trabajo y el jet lag, por ejemplo», dijo. «Este temporizador [interno] está constantemente luchando para restablecer a qué entorno las personas están expuestas. Si cambia su reloj cada seis horas o tres horas, eso ejercerá una enorme presión sobre su cuerpo «.

El triunfo fue bien recibido por otros expertos en la materia. «Creo que es un desarrollo fantástico», dijo el profesor Hugh Piggins, que trabaja en ritmos circadianos en la Universidad de Manchester. Pero, agregó, no fue inesperado, señalando que el trabajo había sido propinado para la victoria durante varios años.

Los ganadores compartirán un premio de 9 millones de coronas suecas (£ 825.000), y cada uno recibirá una medalla grabada con su nombre.

El año 2016, el premio fue ganado por Yoshinori Ohsumi, un biólogo celular japonés que deshizo los mecanismos por los cuales el cuerpo descompone y recicla los componentes de las células, un proceso que protege contra varias enfermedades, incluyendo el cáncer y la diabetes.

En total, 190 premios Nobel de fisiología o medicina han sido ganados por 211 científicos desde 1901, con sólo 12 otorgados a mujeres. Sin embargo, sigue siendo el premio de la ciencia con el más alto tal cuota – hasta ahora el premio de la física se ha concedido solamente a dos mujeres: Marie Curie y Maria Goeppert Mayer.

Referencias: theguardian.com, sciencemag.org

Quizá te pueda interesar: La cadencia del reloj biológico (pdf) Artículo de Michael W Young publicado en Investigación y Ciencia, mayo 2000

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